Коллоквиум 6.

1. Гормоны - гликопротеины: ЛГ, ФСГ, ТТГ. Место образования – гипофиз. Действуют на 7-TMS рецепторы ® G-белок ® ФЛ С ® расщепляет фосфатидилинозитол на ИФ3 или ДАГ или 7-TMS-рецепторы ® G-белок ® активация аденилатциклазы ® ­ цАМФ ® Протеинкиназа А ® фосфорилирование белков.

2. Гормоны – простые белки:

а) пептиды (< 20 АК): окситоцин, вазопрессин, тиреотропин- и гонадотропинрилизинг гормоны, соматостатин – гипоталамус

б) белки (> 20 АК): кортикотропин- и соматотропинрилизинг гормоны – гипоталамус, пролактин, СТГ, АКТГ – передняя доля гипофиза, инсулин, глюкагон – островки поджелудочной железы, холецистокинин, панкреозимин – энтероэндокринная система, паратирин – паращитовидная железа, кальцитонин – С-кл щитовидной железы.

Пример действия простого белка: вазопрессин + 7-TMS рецептор ® Gq-белок ® ФЛ С ® ДАГ + ИФ₃ ® ­ Ca²⁺® 1) вазоконстрикция 2) усиливает реабсорбцию воды в нефроне.

3. Гормоны – производные АК: мелатонин – эпифиз, катехоламины (А, НА, дофамин) – нейроны и мозговое вещество надпочечников, Т3 и Т4 (тироксин) – щитовидная железа.

Т3 + ядерный рецептор (есть цинковые пальцы, но нет HSP) ® димеризация рецептора Т3 с рецептором ретиноевой кислоты ® активный гетеродимер ® связь с промотором ДНК ® активация транскрипции.

4. Особенности биологического действия гормонов:

1) находятся в очень низкой концентрации в крови (10^-6-10^-12 М)

2) обязательна связь с рецептором, включающая каскадный механизм и усиление гормонального сигнала (на поверхности клетки, в цитоплазме или ядре)

3) изменение скорости синтеза ферментов и их активности

4) регуляция секреции по принципу прямой или обратной связи

5. Классификация рецепторов:

1. Мембранные рецепторы

а) 7-TMS рецепторы, взаимодействующие с гетеротримерными G-белками

б) 1-TMS рецепторы со свойствами гуанилатциклазы, тирозинкиназы, протеинфосфатаз, сер/тре протеинкиназ,  взаимодействующие с тирозинкиназой.

в) ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)

2. Ядерные (со свойствами регуляторов транскрипции) и цитозольные рецепторы.

Функциональное назначение G-белка: 1) G_sa – активация АЦ, 2)  G_ia – ингибируют АЦ, 3) G_qa – реагируют с ФЛ С и активируют ее 4) G_oa – открывают Ca²⁺-каналы.

6. Вторичные посредники в проведении гормонального сигнала в клетку: а) циклические мононуклеотиды (цАМФ, цГМФ) б) ИФ₃ в) ДАГ г) другие липиды д) цитозольный Ca²⁺ е) оксид азота.

7. Механизмы образования и роль вторичных посредников в механизме действия гормонов:

1) Г + 1-TMS рецептор ® Å гуанилатциклазу ® ­ цГМФ ® активация цГМФ-зависимой протеинкиназы G ® фосфорилирование остатков серина и треонина в белках-мишенях.

2) Г + 7-TMS рецептор ®Gs- или Gi-белок ®  Å АЦ или Æ АЦ ® ­ цАМФ или ¯ цАМФ. цАМФ ® активация протеинкиназы А ® фосфорилирование белков-мишеней.

3) Г + 7-ТМS рецептор ® Gq-белок ® активация ФЛ С ® расщепление фосфатидилинозитола на ДАГ и ИФ₃. ДАГ ® активация протеинкиназы С ® фосфорилирование белков-мишеней. ИФ₃ ® открытие  Ca²⁺-каналов ® ­ Ca²⁺ ® непосредственные эффекты (участие в сокращении и т.п.) или в комплексе к белками (кальмодулином)

4) Г + 7-TMS рецептор ® G_oa ® открытие Ca²⁺-каналов ® ­ Ca²⁺.

8. Механизм передачи гормонального сигнала к фосфолипазе С:

Г + 7-TMS рецептор ® Gq-белок ® активация ФЛ С ® расщепление фосфатидилинозитола на ДАГ и ИФ₃. ДАГ ® активация протеинкиназы С ® фосфорилирование белков-мишеней. ИФ₃ ® открытие  Ca²⁺-каналов ® ­ Ca²⁺ ® непосредственные эффекты (участие в сокращении и т.п.) или в комплексе с белками (кальмодулином).

 

9. Роль ионов Ca²⁺: 1) являются вторичными посредниками, участвуя в амплификации первичного сигнала (гормона). 2) могут оказывать прямое активирующее действие (активация протеинкиназы С) или опосредованное через специальные Ca²⁺-связывающие белки (кальмодулин). Комплекс Ca²⁺-кальмодулин активирует ряд ферментов (аденилатциклазу).

10. Активация мембранносвязанной гуанилатциклазы: атриопептид, пептиды, секретируемые яичником, эндотоксин бактерий + 1-TMS рецептор ® изменение конформации передается на подмембранный домен (мембранносвязанную гуанилатциклазу) ® измененине ее конформации ® активация гуанилатциклазы ® из ГТФ образуется цГМФ ® активация фосфодиэстеразы ® из цАМФ образуется АМФ.

Активация растворимой  гуанилатциклазы: NO(образуется из аргинина с помощью оксигеназных реакций) + растворимая гуанилатциклаза ® активация гуанилатциклазы (за счет изменения структуры гема, входящего в состав гуанилатциклазы) ® образование цГМФ из ГТФ ® активация протеинкиназы G ® а) дефосфорилирование белков легких цепей миозина ® расслабление ГМК сосудов ® вазодилятация или б) фосфорилирование СЕР или ТРЕ.

11. Механизм усиления – амплификация – активация одним ферментом других ферментов и увеличение числа вовлекаемых молекул в геометрической прогрессии в ферментных каскадах.

12. Общие принцип синтеза гормонов пептидной природы: синтез препрогормона на грЭПС по механизму матричного синтеза ® удаление сигнального пептида и превращение препрогормона в прогормон ® транспорт прогормона в КГ ® удаление дополнительных пептидов прогормона и образование гормона ® упаковка в секреторные гранулы для последующей секреции.

13. Гормоны гипоталамуса белково-пептидной природы. В зависимости от того, вызывают  освобождение гормонов гипофиза или угнетают их выделение называются  либеринами или статинами. Семь либеринов: кортиколиберин,  тиролиберин, люлиберин,  фоллиберин, соматолиберин, пролактолиберин, меланолиберин и три статина: пролактостатин, меланостатин,  соматостатин. Регуляция по принципу обратной связи (в основном) или прямой (взаимовлияние ЛГ и эстрогена).

14. См. в. 13. Механизм действия: Г + 7- TMS рецептор ® Gq-белок ® ФЛ С ® ИФ₃ ® Ca²⁺® высвобождение гипофизарного гормона-тропина.

15. Место образования вазопрессина и окситоцина: нейроны гипоталамуса, затем транспортируются в заднюю долю гипофиза в комплексе с белками-нейрофизинами I, II и III. По химической природе пептиды с дисульфидной связью. Механизм действия: окситоцин + 7-TMS рецептор ® Gq-белок ® ФЛ С ® ДАГ + ИФ₃ ® ­ Ca²⁺® 1) Å выделения молока 2) Å сокращения матки 3) Å перистальтики семявыносящих канальцев.

Вазопрессин: вазопрессин + 7-TMS рецептор ® Gq-белок ® ФЛ С ® ДАГ + ИФ₃ ® ­ Ca²⁺® 1) вазоконстрикция 2) усиливает реабсорбцию воды в нефроне.

16. Путь передачи гормонального сигнала от рецептора гормона роста: СТГ + 1-TMS рецептор ® димеризация р-ра ® гомодимер + JAK-белки (обладают тирозинкиназной активностью)®:

а) JAK-2-киназа ® STAT-белки (переносчики сигнала и активаторы транскрипции) ® связь с промотором ® активация транскрипции

б) активация IGF (инсулиноподобный фактор роста-I).

Основные эффекты СТГ: Å рост костей, хрящей, мышц, синтез белков, НК, Å липолиз, Å глюконеогенез, лактогенная активность, ­ уровень гл в плазме.

17. Гормоны щитовидной железы:

1) производные АК а) T3 (3,5,3’-трийод-L-тиронин) б) Т4 (3,5,3’,5’-тетрайод-L-тиронин или тироксин)

2) пептид - кальцитонин

Т3 + ядерный рецептор (есть цинковые пальцы, но нет HSP) ® димеризация рецептора Т3 с рецептором ретиноевой кислоты ® активный гетеродимер ® связь с промотором ДНК ® активация транскрипции.

Основные эффекты Т3 и Т4:

1) влияет на нормальное развитие плода 2) Å синтез белков (в первую очередь энергетического обмена) 3) Å потребление О₂ и теплопродукцию за счет увеличения Na⁺/К⁺-АТФазы во всех тканях, кроме мозга, селезенки, яичек 4) ­ синтез эритропоэтина и содержание 2,3-ДФГ в эритроцитах 5) усиливает основной обмен 6) ¯ активность супероксиддисмуттаза 7)­ глюконеогенез, усвоение гл, гликогенез, липолиз, ¯ гликогенолиз 8) ­ число рецепторов к ЛПНП 9) сердце: ­ транскрипцию легкой цепи миозина, Å Ca²⁺-АТФазу, ­ число β-Ар 10) стимулирует дыхательный центр 11) повышение моторики ЖКТ 12) повышает резорбцию костей.

Основные эффекты кальцитонина: ¯ резорбции Ca²⁺ и  РО₄^3- из костей, ¯ реабсорбцию Ca²⁺ и  РО₄^3-  в почках.

18. Гормон паращитовидной железы – паратирин – пептид. Механизм действия: 7-TMS р-р ® Gs-белок ® АЦ ® ­ цАМФ ® ПК А ® фосфорилирование белков-эффекторов. Основные эффекты: ­ уровень Ca²⁺ и ¯ РО₄^3-, ­ выделение Ca²⁺ и (РО₄^3-) из костей, Å остеолиз остеокластами, Å реабсорбцию Ca²⁺ почками и секрецию  РО₄^3-, Å образование витамина D, Å абсорбцию Ca²⁺ из ЖКТ.

19. Основные регуляторы обмена кальция в организме: паратирин (см. в. 18), кальцитонин (см. в. 17), витамин D₃ (1,25 – (ОН)₂- дигидроксихолекальциферол) – стероид, вырабатывается в почках. Действие витамина D3: 1) ­ уровня Ca²⁺ и  РО₄^3- 2) ­ абсорбции Ca²⁺ и  РО₄^3- из ЖКТ 3) Å реабсорбцию кальция из костей и поддерживает функционирование систем переноса Ca²⁺.

20. Глюкагон – пептид, образуется  α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Механизм действия (7-TMS р-ры): ­ гликогенолиз, глюконеогенез, образование кетоновых тел и липолиз.

21. См. в. 3 22. См. в. 17. Этапы синтеза тиреоидных гормонов:

1) захват иодида I^- из плазмы в тироциты с помощью насосов базальной мембраны Na⁺/I^- и Na⁺/K⁺-АТФазы

2) окисление и органификация иодида в тироцитах с помощью тиреопероксидазы: I^-®I^. и включение его в состав тиреоглобулина

3) экзоцитоз тиреоглобулина в просвет фолликула

4) иодирование тирозиновых остатков тиреоглобулина в полости фолликула: 3-монойодтиронин (MIT) + MIT ® DIT (3,5-дийодтиронин), DIT + DIT ® T4, MID + DIT ® T3 (очень редко, обычно Т3 образуется из Т4 с помощью дейодазы)

5) апикальная мембрана (белок пендрин) в виде лепестков розы охватывает капли коллоида и поглощает их с образованием лизосом, затем Т3 и Т4 попадают в кровь, где переносятся белками к мишеням.

23. Гормоны мозгового слоя надпочечников: катехоламины (адреналин, норадреналин). Химическая природа: производные АК. Механизм действия (цАМФ):1) ­ секрецию глюкагона и ¯ секрецию инсулина 2) ­ секрецию паратирина 3) ­ гликогенолиз 4) ­ глюконеогенез в печени 5) ­ липолиз.

24. Принципы синтеза стероидных гормонов (половых, глюко- и минералкортикоидов):

1) предшественником синтеза стероидов является холестерол

2) в генотипе нет информации для синтеза непосредственно стероидных гормонов, а содержится только информация о белках-ферментах, участвующих в их синтезе

3) стероидные гормоны не запасаются

4) поступают в кровоток по мере синтеза

25. Схема синтеза стероидных гормонов:

 

26. Гормоны половых желез: женские (эстроген, прогестерон, активин, ингибин, фолистатин, релаксин – синтезируются в яичниках), мужские (андрогены – тестостерон и дигидрокситестостерон, ингибин, активин – синтезируются в семенниках). Гормоны стероидной природы: эстроген, прогестерон, тестостерон, белковой природы: активин, фолистатин, ингибин, релаксин.

Механизм действия стероидных половых гормонов, кроме эстрогенов: связываются с рецептором в цитоплазме, затем комплекс гормон-рецептор попадает в ядро. Непосредственно в ядре располагается рецептор эстрогенов.

Эффект эстрогенов: 1) Å пролиферация эндотелия 2) Å возбудимость миометрия 3) Å рост протоков молочной железы 4) Å секреция пролактина (но не действие) 5) Å транспортные белки печени 6) анаболики 7) приводят к гипотермии 8) задерживают воду.

Функции прогестерона: 1) Å развитие желез матки, индуцирует превращение клеток стромы в децидуальные клетки 2) ¯ возбудимость миометрия 3) Å рост альвеол грудной железы 4) катаболик 5) ­ температуру тела 6) натрийуретик

Эффект андрогенов: 1) Å сперматогенез 2) Å вторичные половые признаки 3) анаболик

27. Глюкокортикоиды – гормоны стероидной природы: кортизол, кортикостерон. Рецепторы расположены в цитоплазме, состоят из трех частей:

1) домен АF1 – активатор транскрипции 2) ДНК-связывающий домен (имеет цинковые пальцы, закрытые белком – ингибитором hsp) 3) гидрофобный карман.

Гормон + гидрофобный карман ® сброс белка теплового шока (hsp) ® освобождение цинковых пальцев ® димеризация рецепторов (гомодимер)® связь с ДНК ® запуск транскрипции.

Действие кортизола: 1) ­ глюконеогенез 2) ­ липолиз и протеолиз 3) Æ усвоение глюкозы 4) Æ иммунный ответ 5) Æ рост костей 6) Å сурфактант 7) Å ферменты ЖКТ 8) модулирует ЦНС.

28. Минералкортикоиды: альдостерон – стероидной природы. Действие альдостерона: 1) ­ реабсорбция натрия почками 2) ­ секреции К⁺ почками. Рецепторы располагаются в цитоплазме.

29. Рецептор инсулина: гликопротеин, 1-TMS-рецептор на поверхности клеток-мишеней. Гетеродимер, состоит из двух субъединиц – α и β. Инсулин связывается с α-субъединицей, β-субъединица преобразует полученный сигнал (обладает тирозинкиназной активностью и содержит участок аутофосфорилирования).

Г + рецептор ® изменение конформации α-субъединиц ® активация тирозинкиназной активности β-субъединицы ® активация инсулинорецепторного субстрата (IRS) ® запуск:

а) фосфатидилинозитолкиназный путь ® ДАГ + ИФ3 ® активация 50 ферметов обмена углеводов, липидов, белков, активация движения GLUT4.

б) МАП-киназный путь (митогенактивируемая протеинкиназа) ® Å факторов транскрипции ® синтез белков, стимуляция деления кл.

в) активация RAS-белка, связанного с рецептором фактора роста.

30, 31. Влияние инсулина на метаболизм углеводов:

1) на транспорт глюкозы через мембрану: облегчает диффузию гл в клетки, кроме печеночных за счет увеличения числа переносчиков GLUT4. В печеночных кл: индукция глюкокиназы®  гл в гл-6-ф ® концентрация свободной гл поддерживается на низком уровне ®  гл проникает в кл путем простой диффузии по градиенту концентрации.

2) на утилизацию гл: усиливает гликогенез (например, повышает активность гликогенсинтазы)

3) на образование гл: ингибирует глюконеогенез (ингибирует синтез ФЕПКК).

4) на метаболизм гл: ¯ содержание гл в крови.

Расстройство метаболизма углеводов при диабете: 1) гипергликемия из-за а) пониженного проникновения гл в клетки б) ¯ утилизации гл различными тканями в) ­ глюконеогенеза в печени 2) снижение гликогенеза.

32. Влияние инсулина на метаболизм липидов:

1) стимулирует липогенез в жировой ткани (за счет притока ацетил~КоА и НАДФН для синтеза ВЖК, поддержания нормального уровня ацетил~КоА-карбоксилазы, притока глицерола) 2) мощный ингибитор липолиза в печени и жировой ткани (ингибирование гормон-чувствительной липазы)

Расстройство метаболизма углеводов при диабете: повышенный липолиз ® ­ содержание в плазме СЖК ® кетогенез, кетонурия, кетонемия .

33. Влияние инсулина на метаболизм белков: ­ усвоение белка, усиливая утилизацию АК, стимулирует синтез, уменьшает распад (на уровне трансляции мРНК).

Нарушение при сахарном диабете: повышенный катаболизм белков ® повышенное содержание АК в плазме, потеря азота с мочой.

34. Восстановительный путь обмена глюкозы при сахарном диабете – образование сорбитола: глюкоза проникает в клетку ® сорбитол (с помощью альдозоредуктазы и НАДФН+Н⁺). Это наиболее интенсивно протекает в артериальных стенках, кл Шванна и т.д. Сорбитол вызывает осмотическое набухание клеток и нарушение их функций.

Основной механизм повреждения тканей при сахарном диабете  - гликозилирование  белков -  не ферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (лиз, арг). При этом нарушаются функции белков в результате изменения заряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра, что приводит со временем к ангиопатиям (повреждениям базальных мембран сосудов).

Недостаток инсулина ® мобилизация жиров ® заполнение кровеносного русла СЖК и ТАГ ® ингибирование синтеза ВЖК ® катаболические пути не справляются с избытком образующегося  ацетил-КoA ®  в печени из ацетил-КoA синтезируются кетоновые тела ®  накопление  в крови (кетоз), т.к. скорость их образования превышает возможности клеток по их использованию ® метаболический ацидоз.

35. Метаболизм глюкозы в инсулиннезависимых тканях:

1) глюкоза проникает в клетку ® сорбитол (с помощью альдозоредуктазы и НАДФН+Н⁺)®фруктоза (под действием сорбитолДГ).

В норме этот путь происходит в клетках артериальных стенок, клетках Шванна, в эритроцитах, в хрусталике и сетчатке глаза, в семенниках

2) глюкоза связывается с аминогруппами белков (гликозилирование), что изменяет строение белков и нарушает их функции. Может быть гликозилирование гемоглобина, белков базальных мембран ® изменение капилляров, утолщение базальных мембран.

36. Биохимическая диагностика сахарного диабета:

1) качественное и количественное двукратное определение гл в крови по глюкозооксидазному методу.

2) тест на толерантность к глюкозой (пробу с нагрузкой глюкозой).

3) метод Хагедорна-Йенсена - количественный метод определения уровня сахара в крови, основанный на способности сахаров восстанавливать в щелочной среде красную кровяную соль в желтую; о содержании сахара судят по избытку красной кровяной соли, определяемому титрометрией.

4) качественное и  количественное определение сахара в мочи (качественные реакции: Тромера, Фелинга, количественные реакции: глюкозооксидазный метод).

37. Клинико-диагностические значения оценки гликемических кривых:

1) у больных с разными формами диабета: нарастание гликемической кривой происходит медленнее, в большинстве случаев отмечается глюкозурия. Чем тяжелее заболевание, тем позже достигается максимум гликемии и тем он выше. Понижение кривой происходит очень медленно, чаще оно растягивается на 3-4 ч.

2) гиперфункция щитовидной железы: гликемические кривые с более быстрым, чем в норме, подъемом, что вызвано более интенсивным обменом веществ и возбуждением симпатического отдела ВНС

3) аденома островков Лангерганса, гипотиреоз (микседема), болезнь Аддисона: низкий исходный уровень кривой, низкая ее вершина и высокий постгликемический коэффициент.  

38. Функции печени:

1) гомеостатическая 2) метаболическая (в обмене белков, липидов, углеводов) 3) экскреторная 4) антитоксическая 5) обмен желчных пигментов.

39. Роль печени в углеводном обмене – поддержание постоянства глюкозы в крови:

а) набором ферментов синтеза и распада гликогена (гексокиназа, глюкокиназа, гликогенсинтаза, гл-6-фосфатаза)

б) набором ферментов глюконеогенеза

в) набором ферментов, превращающих другие гексозы (галактозу, фруктозу) в глюкозу.

40. Функциональные пробы, характеризующие роль печени в углеводном обмене:

а) нагрузочная проба галактозой – в норме выведение галактозы в моче не превышает 8% через 12 ч.

б) нагрузка глюкозой.

41. Роль печени в обмене липидов (их депонировании):

а) синтез, распад, удлинение, укорочение ЖК

б) распад, синтез и модификация СЖК

в) синтез большинства ЛПНП и 90% ХС в организме

г) из ХС синтезируются желчные кислоты, входящие в состав желчи.

42. Роль печени в обмене белков: АК используются для

а)  синтеза белков плазмы крови (альбуминов, глобулинов, факторов свертывания – протромбин, фибриноген, факторы V, VII, IX, X, XI, XII, ферментов (липопротеинлипаза, холинэстераза)

б) образования α-кетокислот

в) глюконеогенеза из глюкогенных АК

г) кетогенеза из кетогенных АК

д) получения энергии (в ЦТК)

е) синтез креатина, холина, мочевой кислоты.

43. Роль печени в азотистом обмене: см. в. 42

1) Аммиак, образующийся в реакциях метаболизма в печени и возникающий в процессе гниения белков в толстом кишечнике, превращается в гепатоцитах в мочевину и обезвреживается.

2) В печени синтезируется креатин, затем он поставляется в кровь для использования в дальнейшем скелетной и сердечной мышцами.

Синтез креатина: 1) глицин + аргинин ® орнитин + гуанидиноацетат (под действием аргинилглицинтрансаминазы) 2) гуанидиноацетат + S-аденозилметионин ® аденозилгомоцистеин + креатин (под действием гуанидиноацетаттрансметилазы). Креатин + АТФ ® креатинфосфат (под действием креатинфосфокиназы) – депо энергии в мышцах.

Снижение уровня мочевины в крови наблюдается при заболеваниях: 1) патологическом изменении значительной части паренхимы печени 2) недостаточности белка в питании 3) продолжительном голодании 4) врожденном нарушении нормального протекания цикла мочевины (у детей).

44. Функциональные пробы, характеризующие белоксинтезирующую функцию печени:

Т.к. в печени синтезируются основные белки крови – альбумины и глобулины, на основании определения соотношения этих белков в плазме крови можно судить о белок-синтезирующей функции печени.

Альбумин-глобулиновый коэффициент А/Г в норме 1,5-1,7. При острых поражениях печеночной паренхимы A/Г ¯ за счет уменьшения уровня альбуминов ® падает осмотическое давление крови ® развитие периферических отеков. Т.к. синтез g-глобулинов при этом не нарушается, повышается их концентрация относительно альбуминов и наблюдается дислипопротеинемия.

45,46. Печень играет исключительную роль в обезвреживании как поступающих в организм ксенобиотиков, так и образующихся в организме токсичных и непригодных для дальнейших превращений продуктов метаболизма.

Антитоксическая функция печени – обезвреживание ксенобиотиков, продуктов распада БАВ, сильнодействующих физиологических веществ, нормальных метаболитов и лекарств следующими способами:

а) метилирование (вит PP ® N-метилникотинамид ® выводится из организма)

б) ацетилирование (сульфаниламидные препараты)

в) окисление (алкоголь, ароматические углеводороды, катехоламины, биогенные амины)

г) восстановление (нитробензол)

д) синтез мочевины (аммиак)

е) коньюгация с сильнополярными отрицательно заряженными молекулами (активными формами глюкуроновой или серной кислот – УДФ-глюкуроновой кислотой и ФАФС) (стероидные гормоны, билирубин, продукты гниения белков, фенолы, желчные кислоты)

ж) окисление микросомными комплексами ферментов – превращают гидрофобные соединения в гидрофильные. С помощью монооксигеназ  (НАДФ-зависимые с цитохромом P₄₅₀) окисляются лекарства и яды, путем восстановления с участием НАДН-зависимых реакций могут быть инактивированы дисульфидные и нитрогруппы кетонов, альдегидов.

з) окисление пероксисомными ферментами (оксидазой мочевой кислоты, лактооксидазы, каталазы)

и) с помощью цистеин-богатого металлотиопротеина  (связывание и обезвреживание тяжелых металлов Cd²⁺, Cu²⁺, Hg²⁺, Zn²⁺).

47. Метаболизм гормонов в печени.

Печень принимает активное участие в инактивировании различных гормонов (при попадании их с током крови в печень их активность резко снижается).

Пептидные гормоны гидролизуются в печени при участии протеолитических ферментов. Два фермента инактивируют инсулин: 1) восстанавливающий дисульфидные связи в молекуле инсулина с образованием цепей А и В 2) пептидгидролаза (инсулиназа) – гидролизует А и В цепи. Катехоламины дезаминируются моноаминооксидазой, метилируются по гидроксильным группам и коньюгируют с серной или глюкуроновой кислотами. Стероидные гормоны инактивируются при участии микросомальных гидроксилаз, а затем коньюгируются. Тироксин путем  трансаминирования превращается в кетопроизводное, а также коньюгируются с глюкуроновой или серными кислотами.

48. Распад гемоглобина в клетках РЭС.

гемоглобин + НАДФН+Н⁺, О₂ (под действием гемооксигеназы + вит. С и цит. P₄₅₀)® вердоглобин ® глобин + Fe + биливердин (+НАДФН+ Н⁺, под действием биливердинредуктазы) ® билирубин (непрямой, или свободный).

49. Обмен билирубина в печени.

При распаде гемоглобина непрямой билирубин (свободный) поступает в кровь и связывается с альбуминами плазмы. Затем он поступает в печень, где связывается с 2 молекулами УДФ-глюкуроновой кислоты под действием УДФ-глюкуронилтрансфреразы с образованием билирубиндиглюкуронида – прямого (связанного) билирубина.

50. Превращение билирубина в ЖКТ.

Прямой (связанный) билирубин по желчным протоках поступает в тонкий кишечник. Там он теряет 2 молекулы УДФ-глюкуроновой кислоты с образованием мезобилирубина. Мезобилирубин в нижних отделах тонкого кишечника превращается в уробилиноген. Затем 90% уробилиногена поступает в толстый кишечник и называется там стеркобилиноген, 10% уробилиногена по воротной вене возвращается в печень и там окончательно разрушается. 80% стеркобилиногена покидает организм с калом и под действием кислорода воздуха превращается в стеркобилин, 20% по геморроидальным венам попадает в большой круг кровообращения и в почки, где и выводится.

51. Гемолитическая желтуха (надпеченочная) – усиленный гемолиз эритроцитов вследствии:

а) переливания несовместимой крови б) малярии 3) резус-конфликта мать-ребенок 4) отравления тяжелыми металлами и некоторыми лекарственными препаратами 5) серповидно-клеточной анемии или талассемии.

Лабораторная диагностика:

а) т.к. идет усиленный гемолиз  эритроцитов, в крови резко увеличен непрямой билирубин.

б) печень здорова,  поэтому избыток непрямого билирубина превращается в избыток прямого ® избыток прямого билирубина попадает в кишечник ® уровень стеркобилина в кале повышен ® кал шоколадного цвета.

в) повышен уровень стеркобилина в моче ® моча цвета темного пива.

52. Паренхиматозная желтуха (печеночная) – возникает в результате поражения и гибели гепатоцитов. Причины: гепатиты, рак печени.

Лабораторная диагностика.

а) гибель гепатоцитов ® увеличение прямого билирубина в крови и появление его в моче, увеличение АлАТ, АсАТ. Печень больна, поэтому непрямой билирубин не успевает превращаться в прямой ® увеличение в крови непрямого билирубина.

б) т.к. прямой билирубин выходит в кровь, в кишечник с желчью его попадает мало ® в моче и кале мало стеркобилина ® кал светлый.

в) печень поражена ® не разрушается уробилиноген ® повышение уровня уробилина в крови ® появление уробилина в моче ® моча темная.

53. Обтурационная желтуха (подпеченочная, механическая) – возникает вследствие закупорки желчного протока. Причины: 1) камни в желчных протоках 2) опухоль головки поджелудочной железы 3) глисты.

Лабораторная диагностика.

а) закупорка желчных путей ® резкое повышение в крови прямого билирубина ® повышение прямого билирубина в моче. Печень не успевает превращать непрямой билирубин в прямой ® повышение в крови непрямого билирубина.

б) закупорка желчных протоков ® отсутствие стеркобилина в моче и кале ® ахоличный («белой глины») стул, прозрачная моча.

54. Биосинтез гема и его регуляция.

Hb – хромопротеин, т.к. его небелковая часть окрашена (гемопротеин). Глобин синтезируется как обычный белок, в синтезе гема – ряд стадий. Все клетки, содержание ядро, могут синтезировать гем, но наиболее интенсивно его синтез  идет в печени и костном мозге:

1) сукцинил~КоА + глицин ® КоА~SН + СО2 + d-аминолевулиновая кислота (d-АЛК) (под действием 1-d-аминолевулинатсинтазы)

2) 2 d-АЛК ® H₂О + порфобилиноген (ПБГ) (под действием 2-d-аминолевулинатдегидрогеназы)

3) 4 ПБГ --------® протопорфирин IX (через ряд промежуточных стадий)

4) протопорфирин IX + Fe²⁺ ® гем (под действием 3-гемсинтазы, или феррохелатазы, + вит. В₁₂, Сu²⁺)

5) гем + глобин ® гемоглобин

Регуляция синтеза гема.

Ключевой фермент - 1-d-аминолевулинатсинтаза. Ингибируется избытком гема по принципу обратной связи, а активируется стероидными гормонами.

2-d-аминолевулинатдегидрогеназа и 3-гемсинтаза ингибируются гемом в меньшей степени. 3-гемсинтаза очень чувствительна к свинцу, а 2-d-аминолевулинатдегидрогеназа – ко всем тяжелым металлам.

55. Энзимодиагностика заболеваний печени:

С помощью биохимических тестов можно выявить изменения при поражении менее 5% паренхимы печени, тогда как клинически заболевание проявляется при поражении >80%.

1. Исследование белкового спектра крови.

а) альбуминово-глобулиновый коэффициент А/Г = 1,5-1,7 в норме. При острых поражениях А/Г¯ за счет уменьшения уровня альбуминов, при хронических – за счет повышения глобулинов.

б) определение коллоидной устойчивости (тимоловая и сулемовая проба, проба Самая на b-ЛПН). Первые две положительны при паренхиматозной желтухе и отрицательны при механической, проба Самая – наоборот.

2. Исследование пигментного обмена.

3. Исследование антитоксической функции. Используются нагрузочные тесты (проба Квика-Пытеля): после приема бензоата натрия он в печени соединяется с глицином с образованием гиппуровой кислоты, которую определяют в моче.

4. Исследование дезаминирования в печени. Если остаточный азот повышен за счет азота АК, это значит, что страдает дезаминирование АК в печени, если увеличение остаточного азота происходит за счет мочевины, это скорее свидетельствует о нарушении азотовыделительной функции почек.

5. Исследование мочевинообразовательной функции.

Азот мочевины / остаточный азот = 0,5 в норме, при поражениях печени снижается.

6. Исследование гомеостатической функции.

а) нагрузочная проба галактозой – в норме выведение галактозы в моче не превышает 8% через 12 ч.

б) нагрузочная проба глюкозой.

7. Исследование активности ферментов плазмы крови, характеризующих печеночный обмен.

При заболеваниях паренхимы в крови резко увеличен уровень органо-специфического фермента – фруктозо-1-фосфат альдолазы, а также возрастает активность АлАТ и в меньшей степени АсАТ. Увеличена активность ЛДГ5, резко снижена активность холинэстеразы.

При незначительных поражениях гепатоцитов: в плазме крови увеличивается активность цитоплазматических ферментов печени (АлАТ, АсАТ, сорбитолдегидрогеназы, g-глутамилтранспептидазы).

При сильном поражении гепатоцитов повышается активность митохондриальных ферментов: глутамилдегидрогеназы, митохондриальной АсАТ.

При механической желтухе в крови возрастает щелочная фосфатаза и лейцинаминопептидаза.

При длительном декомпенсированном поражении снижается активность холинэстеразы, ЛХАТ, содержание факторов свертывания крови и общее содержание белков крови.

56. Метаболизм этанола осуществляется тремя ферментативными системами: 1) алкогольдегидрогеназной (80%) 2) микросомальной этанолокисляющей системой (МЭОС – 15%) 3) каталазой (5%).

1) Алкогольдегидрогеназа наиболее активно метаболизирует этанол в печени, преимущественна локализована в цитозоле клеток (только 10% - в ЭПС и митохондриях). Катализирует реакцию образования ацетальдегида: этанол + НАД⁺ ® ацетальдегид + НАДН+Н⁺.

2) МЭОС катализирует реакцию: этанол + НАДФН+Н⁺ + О₂ ® ацетальдегид + 2 Н₂О.

3) каталаза катализирует реакцию: этанол + Н₂О₂ ® ацетальдегид + 2 Н₂О.

Образующийся ацетальдегид далее окисляется ацетальдегиддегидрогеназой в уксусную кислоту, которая превращается в ацетил-КоА и 1) вступает в ЦТК или 2) идет на синтез ВЖК и холестерола. В сутки в тканях человека образуется и окисляется 1-9 г этанола.

Механизм развития жировой инфильтрации и дегенерации печени:  избыточное потребление этанола ® увеличение содержания в гепатоцитах ВЖК и холестерола ® в печени происходит интенсивные распад и синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира, однако для данного процесса необходимы неорганические фосфаты и так называемые липотропные факторы (холин) ® липотропные факторы не поступают или поступают в малом количестве ® накопление нейтральных жиров в гепатоцитах ® жировая инфильтрация печени и ее дегенерация.

57. Компоненты системы микросомального окисления (монооксигеназного пути окисления):

1) неполярный окисляемый субстрат

2) кислород

3) дополнительный субстрат (косубстрат) – донор водорода НАДФН+Н⁺.

4) флавопротеин

5) цитохром P₄₅₀ – связывает субстрат окисления и активирует молекулярный кислород.

58. Бикарбонатная буферная система крови – наиболее важный буфер организма (10% буферной емкости крови). Поддерживаемая рН ~ 7,40. Компоненты: Н₂СО₃/NaHCO₃.

Механизм действия:

1) Н⁺ + HCО₃^-  ®  Н₂СО₃ (слабо диссоциирующая). Последующее снижение концентрации угольной кислоты достигается в результате гипервентиляции легких и ускоренном выведении СО₂.

2) OH^- + H₂CO₃ ® H₂O + HCО₃^-. При этом реализуется гиповентиляция легких для сохранения в плазме СО₂и ускоренном выведении СО2.необходимы неорганические фосфаты и хондриальной АсАТ

Гемоглобиновая и оксигемоглобиновая буферные системы крови – самые мощные в организме (более 75 всей буферной емкости крови), функционирует только в сочетании с гидрокарбонатной. Компоненты: KHb/HHb (гемоглобиновая буферная система), KHbO₂/HHbO₂ (оксигемоглобиновая буферная система).  

Механизм действия:

HbO₂^- + Н⁺ « ННbO₂® ННb + O₂

HHbO₂ + OH^-  « HbO₂^- + H₂O

HHb + OH^-  « Hb^- + H₂O

Hb^- + H⁺ ® HHb

Бикарбонатная и гемоглобиновая система взаимосвязаны между собой: КНb + Н₂СО₃ ® KHCO₃ + HHb

59. Фосфатная буферная система крови – буферная емкость ~ 1% буферной емкости крови, однако является одной из самых основных в тканях. Компоненты в  клетках: KH₂PO₄/K₂HPO₄. Поддерживаемая рН ~ 7,2. Механизм: H₂PO₄^- (донор протонов) « H⁺ + HPO₄^2-(акцептор протонов)

Белковые буферные системы – поддерживают рН в пределах 7,2-7,4. Амфолитные, т.е. имеют и кислотные (карбоксильные), и основные (амино-) группы в молекуле.

Механизм действия белковых буферных систем:

кислотная буферная система:	основная буферная система
+H3N-R-COOH + OH- « +H3N-R-COO- + H2O +H3N-R-COO- + H+ « +H3N-R-COOH	H2N-R-COO- + H+ « +H3N-R-COO- +H3N-R-COO- + OH- « H2N-R-COO- + H2O

60. Структура гемоглобина: 4 молекулы небелкового компонента – гема (тетрапиррольное кольцо из четырех пиррольных колец, соединенных между собой метиновыми мостиками (-СН=) - система протопорфирина IX + не изменяющее валентность Fe²⁺) и белковый компонент – глобин (4 белковые субъединицы: 2α- и 2β-субъединицы). Каждая молекула гема обернута полипептидной цепью

Физиологические Hb: а) Нb A1 (2α- и 2β- цепи) – 90-95% б) Hb A2 (2α- и 2s-цепи) – 2,5% в) HbF (2α- и 2g-цепи) – 1,5% у взрослого, 80% у новорожденного.

Аномальные гемоглобины – до 150 типов, возникают в результате мутации генов, кодирующих синтез глобинов, чаще  в результате замены АК в α- или β-цепи: HbC, HbDα, HbD_β, HbE, HbG, HbI, HbO, HbS (cерповидноклеточной анемии), HbH (все цепи нормальные, но состоит из четырех β- цепей). Наличие аномальных гемоглобинов обуславливает различные гемоглобинопатии.

Производные гемоглобина: физиологически нормальные а) оксигемоглобин (HbO₂ без изменения валентности Fe) б) карбоHb (HbCO₂) и патологические в) метHb (возникает при воздействии сильных окислителей на ион Fe²⁺, который становится трехвалентным Fe³⁺ и не может переносить кислород) г) карбоксиHb (HbCO – возникает при отравлении человека угарным газом).

61. Гипоксия – кислородное голодание – состояние, возникающее при недостаточном снабжении тканей организма кислородом или нарушении его утилизации в процессе биологического окисления.

I. Гипоксия вследствие понижения PО₂ во вдыхаемом воздухе (экзогенная гипоксия) – возникает а) при подъеме на высоту б) при авариях в шахтах, неполадках на подводных лодках и т.п. Характеризуется развитием гипоксемии – уменьшением PО₂ в артериальной крови и снижением насыщения гемоглобина кислородом.

II.Гипоксия при патологических процессах, нарушающих снабжение тканей кислородом при нормальном его содержании в окружающей среде.

а) дыхательный (легочной) тип – из-за альвеолярной гиповентиляции вследствие а) обструкции дыхательных путей (воспаление, отек, спазм) б) уменьшения дыхательной поверхности легких (отек легкого, пневмония). Часто к гипоксии присоединяется гиперкапния.

б) сердечно-сосудистый (циркуляторный) тип – при нарушения кровообращения, приводящего к недостаточному кровоснабжению органов и тканей.

в) кровяной (гемический) тип – в результате уменьшения кислородной емкости крови 1) при анемиях из-за а) уменьшения эритроцитов б) снижения содержания Hb в эритроцитах 2) при отравлениях угарным газом 3) при действии на Hb сильных окислителей (образование метгемоглобина)

г) тканевой (гистотоксический) тип – из-за нарушения способности ткани поглощать кислород из крови из-за 1) угнетения биологического окисления ингибиторами типа цианида, блокирующего цитохромоксидазу 2) нарушения синтеза ферментов 3) повреждения мембранных структур клетки.

62. Механизмы транспорта углекислого газа кровью.

а) часть СО₂ переносится в физически растворенном виде (~ 6-7% всего СО₂)

б) в карбаминовой форме (СО₂, присоединенный к гемоглобину посредством карбаминовой связи) (~ 3-10% всего СО₂)

3) в форме бикарбоната (более 80% всего СО₂):

1. KHbO₂ ® O₂ + KHb (в периферических капиллярах большого круга кровообращения, кислород поступает при этом в ткани из эритроцитов).

2. В обмен на кислород из тканей в эритроцит поступает СО₂. В эритроците: СО₂ + H₂O ® H₂CO₃ (под действием карбоангидразы), КHb + H₂CO₃ ® K⁺ + HCO₃^- + HHb.

3. Гидрокарбонат ионы выходят из эритроцитов в плазму, взамен в эритроцит поступают анионы хлора, для которых проницаема мембрана эритроцита. Для катионов натрия мембрана эритроцита не проницаема, они остаются в плазме и повышают содержание в ней NaHCO₃ (восстанавливает щелочной резерв крови).

4. В легочных капиллярах: НHb + О₂ ® HHbО₂,  HHbО₂ + K⁺ + HCO₃^-® KHbO₂ + H₂CO₃.

5. H₂CO₃ ® СО₂ + H₂O  (под действием карбоангидразы). Углекислый газ диффундирует при этом в легкие. 

6. Т.к. в эритроцитах снижается концентрация гидрокарбонат ионов, в них из плазмы поступают новые порции гидрокарбонат ионов, а в плазму выходят хлорид ионы.

63. Индикаторные ферменты крови и их диагностическое значение:

Фермент	Орган	Заболевание
АлАТ	печень, скелетные мышцы	паренхиматозные заболевания
АсАТ	печень, скелетные мышцы, сердце, почки, эритроциты	ИМ, паренхиматозные заболевания печени, мышц
Альдолаза	скелетные мышцы, сердце	болезни мышц
Кислая фосфатаза	предстательная железа, эритроциты	рак предстательной железы
Щелочная фосфатаза	печень, костная ткань, слизистые оболочки, плацента, почки	заболевания костной ткани, печени
Амилаза	слюнные железы, поджелудочная железа, яичники (активность повышена на высоте острого панкреатита)	заболевания поджелудочной железы
Холинэстераза	печень	отравление фосфорорганическими инсекцидами, болезни печени
Креатинкиназа	скелетные мышцы, ГМК, мозг, сердце	ИМ, заболевания мышц
ГлутаматДГ	печень (митохондрии) (свидетельствует о глубоком поражении клеток)	паренхиматозные заболевания печени
g-глутаматтраспептидаза	печень, почки (­ при холестазе)	заболевания печени, алкоголизм
лактатДГ	сердце, печень, скелетные мышцы, эритроциты, л.у.	ИМ, гемолиз, паренхиматозные заболевания печени

64. Гемостаз – все процессы, направленные на сохранение крови в кровеносном русле, препятствующие кровоточивости и обусловливающие восстановление кровотока в случае обтурации сосуда тромбом.

Механизмы гемостаза: а) сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляторный, первичный, клеточный) б) коагуляционный (макроциркуляторный, плазменно-тромбоцитарный, вторичный).

Основные структурно-функциональные компоненты гемостаза: 1) стенка кровеносного сосуда 2) клетки крови (преимущественно тромбоциты, также эритроциты, лейкоциты) 3) система свертывания крови.

65. Функциональные звенья системы свертывания крови и их биологическая роль:

а) свертывающая (гемокоагуляционная) система – препятствует кровоточивости и потере крови путем образования нерастворимого фибрина.

б) противосвертывающая (антитромботическая) система: антикоагулянтная и фибринолитическая – поддерживают жидкое состояние циркулирующей крови, обуславливают восстановление кровотока в случае закупорки сосуда тромбом.

66. Свертывающая система крови – процессы, направленные на образование в сосуде нерастворимого фибрина, препятствующего потере крови в случае его повреждения.

Компоненты ССК:

а) плазменные ферментные факторы гемокоагуляции (факторы I-XIII, высокомолекулярный кининоген, прекалликреин) – преимущественно сериновые протеазы, секретируются  в кровь из гепатоцитов в виде прокоагулянтов, осуществляют активацию свертывания крови по механизму частичного протеолиза.

б) плазменные не ферментные факторы гемокоагуляции (ф. Va и VIIIа).

в) коагуляционные тромбоцитарные факторы (Р1-Р11) – образуются тромбоцитами, участвуют в гемокоагуляции.

г) ионы Са²⁺ - 1) активируют некоторые факторы свертывания крови 2) связывают на тромбопластинах витамин К-зависимые факторы свертывания крови (ф. II, VII, IX, X) 3) стабилизируют  структуру тромбопластина.    

д) надмолекулярные структуры – сосудистая стенка (стимулятор и регулятор свертывания)

67. Гемокоагуляция – цепной каскадный ферментативный процесс, в ходе которого происходит взаимодействие и последовательная активация ряда сериновых протеаз на фосфолипидных матрицах (тромбопластинах), заканчивающаяся превращением растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин.

Биологический смысл каскадного механизма гемокоагуляции: многоэтапный биохимический каскад обуславливает значительное усиление сигнала, инициирующего свертывание крови.

Фазы гемокоагуляции:

1) 1-ая фаза – образование протромбиназы (активного тромбопластина крови): 4 мин 50 с – 6 мин 50 с.

2) 2-ая фаза – образование тромбина: 2-5 с.

3) 3-ая фаза - образование фибрина: 2-5 с.

4) 4-ая фаза, посткоагуляционная, - ретракция, т.е. образование гемостатически полноценного сгустка: 55-85 мин.

68. См. в. 67. Время свертывания крови по Ли-Уайту 5-7 мин.

69. Каскад реакций гемокоагуляции происходит на фосфолипидных микромембранах (фосфолипидных матрицах), источником которых служат:

а) фрагменты плазматических мембран активированных тромбоцитов (P3), эритроцитов (эритропластин) и др. клеток

б) фосфолипидный компонент тканевого тромбопластина (ф. III – содержит белок апо B III)

70. Отличия внешнего и внутреннего механизма гемокоагуляции:

1) внешний механизм – тромбопластин приходит извне из поврежденных тканей, внутренний механизм – все необходимые факторы, в том числе и тромбопластин, находятся в кровеносном русле

2) внутренний механизм – более медленный процесс, чем внешний

3) внутренний механизм включает большее число факторов свертывания, чем внешний.

Общие этапы: начиная со 2-ого (образование тромбина).

71,72 . Внешний механизм свертывания крови запускается при 1) появлении в кровотоке обломков клеточных мембран в результате травмы 2) продукции тканевого тромбопластина эндотелиоцитами при стазе крови, гипоксии, ацидозе, действии на эндотелий протеиназ и токсинов.

73, 74, 75,76,77, 78, 79, 80, 81. Внутренний механизм свертывания крови запускается  а) контактом крови с измененной или чужеродной поверхностью, по смачиваемости отличной от эндотелия (поврежденная стенка сосудов или измененная вследствие васкулитов, атеросклероза, интоксикации) б) иммунными комплексами, адреналином, жирными кислотами, холестеролом, бактериальными липопротеинами.

82. У людей с наследственной недостаточностью фактора Хагемана кровь не сворачивается в пробирке, т.к. при этом выключается внутренний механизм гемокоагуляции. В организме больного кровь сворачивается по внешнему пути.

83. Роль тромбоцитов в процессе гемокоагуляции:

1) участвуют, как и другие клетки крови, в образовании первичного клеточного тромба

2) участвуют в активации гемокоагуляции (создают поверхность для взаимодействия и активирования факторов свертывания крови)

3) защищают факторы свертывания от разрушения ингибиторами плазмы

4) выделяют факторы, активирующие процесс тромбообразования

84. Концентрация фибриногена в крови: 2,0-4,0 г/л. Схема превращения фибриногена в фибрин:

фибриноген (А₂α₂В₂β₂g₂) ®фибринопептиды А и В +  фибрин-мономер (α₂β₂g₂) (под действием тромбина) ® растворимые фибрин-мономерные комплексы® фибрин S (нестабилизированный фибрин-полимер) ® фибрин I (стабилизированный фибрин-полимер) (под действием фибринстабилизирующего фактора ф. XIII).

Растворимый, или нестабилизированный полимер фибрина (фибрин S) – распадается в кислой среде и в растворе мочевины, легко расщепляется протеиназами. Нерастворимый, или стабилизированный, фибрин (фибрин I) – резистентный к протеазам, более эластичный и прочный.

85. См. в. 66. Содержание ионов кальция в крови: общее количество 2,0-2,5 ммоль/л, ионизированного кальция: 1,0-1,3 ммоль/л.

86. Витамин К – по структуре схож с витамином E, имеет хиноновое кольцо и изопреновый радикал. Разновидности витамина K: вит. К1 (филлохинон) и вит. К2 (менахинон-6). Источники: смешанная пища (особенно зеленые растения) и кишечная микрофлора.

Роль витамина К в гемокоагуляции (работает в составе g-глутамилкарбоксилазы):

а) антигеморрагический фактор – пострансляционное созревание факторов II, VII, IX, X

б) участвует в созревании витамин К-зависимых антикоагулянтов (протеинов C и S)

87. Антикоагулянтная система – ряд ингибиторов свертывания, осуществляющий контроль скорости активирования факторов и реакций между ними. Физиологические антикоагулянты:  

а) первичные – постоянно синтезируются в организме и с постоянной скоростью выделяются в кровоток, взаимодействуют только с активными факторами коагуляции, нейтрализуя их (антитромбин III, гепарин, α₂-макроглобулин, протеины С и S, ЛАКИ и др).

б) вторичные – образуются из факторов свертывания и других белков в процессе свертывания крови, фибринолиза и активации других протеолитических систем (антитромбин I, метафактор Va, метафактор XIа, продукты фибринолиза, продукты деградации фибриногена)

88, 89. Наиболее значимые естественные антикоагулянты:

а) антитромбин III – необратимо ингибирует большинство сериновых протеаз свертывающей системы (ф. IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa), основной плазменный кофактор гепарина, особенно ингибирует тромбин.

б) гепарин – в 1000 раз повышает активность антитромбина III.

в) протеины C и S – разрушают факторы ф.Va, VIIIa и ингибируют образование фактора Xa и тромбина.

г)  α₂-макроглобулин – препятствует действию тромбина на фибриноген

д) ЛАКИ – ингибирует внешний механизм свертывания, связываясь с факторами VIIa и Xa.

90. Гепарин – активирует антитромбин III, повышая его активность в 1000 раз, а АТ III препятствует сворачиванию крови, ингибируя большинство факторов свертывания. Также гепарин самостоятельно способен ингибировать ряд протеиназ.

91. Дикумарол – антагонист витамина К, он ингибирует восстановление хиноновых производных витамина К в активные гидрохиноновые формы, препятствуя созреванию вит. К-зависимых факторов системы свертывания, что сопровождается выключением плазменных факторов VII, IX, X, II из процесса коагуляции крови. Свертывание крови в пробирке сохраняется при добавлении в нее дикумарола, т.к. дикумарол оказывает эффект не сразу, а спустя несколько часов или дней, действуя продолжительно.

92. Участники плазминовой системы:

а) плазмин и его профермент – плазминоген

б) активаторы плазминогена (тканевой активатор плазминогена, урокиназа)

 в) проактиваторы плазминогена

 г) ингибиторы плазмина (α₂-антиплазмин, α₂-макроглобулин, α₁-антитрипсин)

 д) ингибиторы активаторов плазминогена (ПАИ-1, ПАИ-2, ПАИ-3, ПАИ-4).

93. Плазминовая система:

94. Активаторы плазминогена и их происхождение:

а) фактор Хагемана, прекалликреин, высокомолекулярный кининоген – белки крови

б) стрептокиназа – продуцируется β-гемолитическими стрептококками

в) урокиназа – продуцируется почечной тканью и эпителием мочевыводящих путей

г) тканевой активатор плазминогена – синтезируется эндотелием сосудов

д) кровяные активаторы плазминогена – содержатся в клетках крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты)

95. Физиологические ингибиторы плазмина: α2-антиплазмин, α₂-макроглобулин, α₁-антитрипсин, антитромбин III, С1-инактиватор, интер-α₂-антитрипсин.

96. Комплексные соединения гепарина, возникающие в крови при активации противосвертывающей системы, обратимы и диссоциируют, свободный гепарин образует комплекс с АТIII и усиливает его активность (до 1000 раз) ® ингибирование тромбина и других сериновых протеиназ ® препятствие свертыванию крови.

97. Нарушения в системе гемостаза могут привести к: 1) геморрагиям (кровотечениям) 2) тромбозам и тромбоэмболиям 3) тромбогеморрагическому синдрому (ДВС-синдрому)